Hyperinsulinisme Congénital

 Fiche Unité Fonctionnelle :

UF de Génétique des Maladies Métaboliques et des Neutropénies Congénitales

 Documents spécifiques :

Fiche renseignements cliniques Hyperinsulinisme

 Documents généraux :

Fiche de prescription des analyses génétiques
Modalités de prélèvements et d’envoi
Réglementation Diagnostic génétique - Principaux textes
Délais de rendus de résultats
Consentement Diagnostic Prénatal
Consentement Postnatal

Autres pathologies Endocrinologie :

  • Néoplasies endocriniennes multiples de type II
  • Hypercholestérolémie familiale
  • HypoHDLcholestérolémies isolées
  • Maladie de Tangier
  • Déficit en LCAT
  • HyperHDLcholestérolémies
  • Diabète Mitochondrial
  • Diabète Monogénique et Atteinte Rénale (MODY 5 - RCAD)
  • Diabètes Monogéniques (MODY)
  • Hyperinsulinisme Congénital
  • Hyperplasie Congénitale des Surrénales par Déficit en 21-hydroxylase
  • Gènes impliqués :

    - ABCC8 -
    - KCNJ11 -
    - GCK -
    - HNF4A -
    - HNF1A -
    - GLUD1 -
    - HADH -

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    Description

    L’hyperinsulinisme congénital est une pathologie rare (1/50 000 naissances) caractérisée par une sécrétion excessive d’insuline responsable d’hypoglycémies sévères. C’est la cause plus fréquente d’hypoglycémie chez le nouveau-né et c’est une urgence thérapeutique du fait du risque de séquelles neurologiques. Les hypoglycémies peuvent se révéler dans les trois premiers jours de vie, mais également chez le nourrisson entre 1 et 12 mois de vie, ou chez le grand enfant. En terme de prise en charge et d’urgence à identifier une étiologie, les hypoglycémies hyperinsuliniques sont divisées en deux grands groupes selon qu’elles sont résistantes ou sensibles au diazoxide.

    1/ Hyperinsulinisme résistant au diazoxide

    Une hypoglycémie sévère persistante (< 3mmol/L) après le premier mois de vie ET résistante au diazoxide peut résulter de deux formes anatomopathologiques différentes : une forme focale qui correspond à une hyperplasie localisée d’un groupe d’îlots de Langerhans, avec un nombre excessif de cellules et des cellules hyperfonctionnelles, associé à des îlots de Langerhans au repos dans le reste du pancréas, et une forme diffuse où l’ensemble des îlots de Langerhans est hyperactif au sein d’une structure histologique normale. La distinction entre ces deux formes histologiques est fondamentale car le traitement et le conseil génétique diffèrent radicalement. Les hypoglycémies des formes focales sont guéries par une pancréatectomie limitée, tandis que les formes diffuses qui résistent au traitement médical nécessitent une pancréatectomie subtotale, avec un risque important de diabète et d’insuffisance pancréatique exocrine. Ces formes répondent à des mécanismes moléculaires différents. La cellule beta possède des canaux potassiques ATP-dépendants constitués de deux sous-unités, SUR1 et Kir6.2 codés respectivement par les gènes ABCC8 et KCNJ11 localisés en 11p15.1.
    - Les patients avec une forme focale d’hyperinsulinisme sont porteurs à l’état hétérozygote d’une mutation récessive constitutionnelle d’ABCC8 ou de KCNJ11 (héritée ou plus rarement, survenue de novo) sur l’allèle paternel et présentent au niveau de la lésion pancréatique une perte d’hétérozygotie de la région 11p15 de l’allèle maternel. Les formes focales sont presque toujours des cas sporadiques, le risque de récurrence dans une famille étant de 1/1200.

    - Les patients avec une forme diffuse d’hyperinsulinisme sont dans la majorité des cas (60%) associés à des mutations homozygotes ou hétérozygotes composites des gènes ABCC8/KCNJ11. Dans ces cas, le conseil génétique est celui d’une maladie à transmission autosomique récessive. Dans 15-20% des cas, une seule mutation hétérozygote des gènes ABCC8/KCNJ11 est identifiée. Dans ce cas de figure il peut s’agir de formes dominantes d’hyperinsulinisme. L’identification chez un patient d’une seule mutation ABCC8/KCNJ11 pose la question d’un diagnostic différentiel avec la forme focale. L’analyse moléculaire doit alors être confrontée à l’imagerie (TEP-scan) pour la prise en charge médicale.
    - Enfin, dans les 20% restants, aucune étiologie moléculaire n’est retrouvée ou de manière exceptionnelle, des mutations activatrices du gène GCK codant pour la glucokinase ont été décrites. Les mutations GCK ont pour conséquence de déclencher la sécrétion d’insuline dans les cellules b-pancréatiques pour des valeurs très faibles de glycémie.

    2/ Hyperinsulinisme sensible au diazoxide

    - Le gène GLUD1 est responsable de l’hyperinsulinisme avec hyperammoniémie (Syndrome HI/HA). Un retard psychomoteur et une épilepsie semblent également fréquemment associés. Ces mutations sont transmises sur un mode dominant.
    - Des mutations hétérozygotes de ABCC8 ou KCNJ11 sont identifiées dans seulement 15% des cas.
    - Le gène HADH est responsable de l’hyperinsulinisme avec profil anormal des acyl-carnitines (Syndrome SCHAD), de transmission autosomique récessive, elle observée préférentiellement dans les populations à tradition d’unions consanguines.
    - Le gène HNF4A est généralement décrit dans des hyperinsulinismes modérés, transitoires, associés à une macrosomie.
    - Le gène GCK codant pour la glucokinase a également été décrit dans de rares formes sensibles d’hyperinsulinisme.
    - Dernièrement le gène HNF1A a également été décrit dans quelques rares cas d’hyperinsulinisme sensibles au diazoxide.

    K. Snider et al, Genotype and Phenotype Correlations in 417 Children With Congenital Hyperinsulinism, J. Clin. Endocrin. Metab., 2013.

    Le délai de réponse pour ces analyses est de 2 mois. Si demande urgente, contacter auparavant le laboratoire.

    Praticien responsable
    Dr Cécile Saint-Martin
    cecile.saint-martin@aphp.fr





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